Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G-6-PD-Mangel)
PD Dr. E. Solem
Universitäts-Kinderklinik
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main.
Inhalt:
- Welche Bedeutung hat der G-6-PD-Mangel?
- Warum ist der G-6-PD-Mangel so häufig?
- Klinische Aspekte
- Genetische Aspekte
- Diagnostik
- Weitere praktische Hinweise für die Diagnostik
- Therapeutische Aspekte
1. Welche Bedeutung hat der G-6-PD-Mangel?
Die Bedeutung des G-6-PD-Mangels liegt in der hohen Prävalenz (s.u.) und in dem allgemein häufigen Einsatz von Medikamenten, die bei diesem Zustand sich hämolyseinduzierend auswirken können. Die Anwendung dieser Präparate (s. Liste unten) bedarf somit einer diagnostischen Absicherung, denn bei Nichtbeachtung der Gegenanzeige entsteht ein erhöhtes Risiko, welches ein bedrohliches Ausmaß für den Patienten annehmen kann. Der hohe Anteil an Patienten mit G-6-PD-Mangel im stationären Krankengut mit hämolytischer Anämie ist seit vielen Jahren aus dem Aus- und Inland bekannt. Die medizinische Bedeutung des G-6-PD-Mangels wird aufgrund vorliegender Dokumentation von der WHO entsprechend vertreten. Das hämolytische Geschehen gilt in vereinzelten Fällen als lebensbedrohlich und die Gegenanzeige "Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel" ist bei den potentiell gefährlichen Medikamenten somit gut begründet.
Deshalb ist es wichtig, einen G-6-PD-Mangel rechtzeitig zu diagnostizieren, denn wenn der Patient erst schwer erkrankt ist und eine hochdosierte medikamentöse Behandlung erforderlich wird, kann diese Kombination sich zusätzlich sehr nachteilig auswirken, wie z.B. dies bei septischer Temperatur und Novalginbehandlung beobachtet wurde (letaler Ausgang). Nach dem letzten Stand können mehr als 100 verschiedene pharmazeutische Präparate, die in deutschen Apotheken erhältlich sind, hämolyseinduzierend wirken und von diesen wiederum 49 zu schwersten Hämolysen führen.
Eine Behandlung gegen Malaria hat sich bei bestehendem G-6-PD-Mangel als sehr riskant herausgestellt. Nach Behandlung mit Chlorochin (und zeitweise Primaquine) sind schwerste hämolytische Krisen mit darauffolgender chronischer Niereninsuffizienz beschrieben worden. Das Risiko einer Nebenwirkung wird durch die weit verbreitete Therapieresistenz (hochdosierte Behandlung erforderlich) und durch die häufig bei Reisenden angewandte Malaria-Prophylaxe in diesem Zusammenhang erhöht.
Ein G-6-PD-Mangel mit voller Ausprägung wird häufig beim männlichen Geschlecht gefunden (Prävalenz in Deutschland: 0,14 - 0,37 %, in einigen Ländern des Mittelmeergebietes, Afrikas und Asiens: 3,0 - 35,0%). Mit klinischen Folgeerscheinungen in Form von verlängertem Neugeborenenikterus und durch Medikamente, oder durch anderen Substanzen induzierter hämolytischer Anämie muß bei etwa 25 % der defizienten Personen gerechnet werden. Auch bei fieberhaften Infekten und im Zustand der diabetischen Azidose können hämolytische Schübe entstehen.
Hilfreich wäre ein flächendeckendes Neugeborenenscreening auf G-6-PD-Mangel. Unterschiedliche Auffassungen sind in der bisherigen Diskussion vertreten, wobei u.A. die Hürde des Kostenfaktors überwunden werden muss.
2. Warum ist der G-6-PD-Mangel so häufig?
Mehrere hundert G-6-PD-Varianten mit herabgesetzter Aktivität konnten bisher entdeckt werden. Die geographische und ethnische Verteilung dieser Mangelmutanten decken sich mit Gebieten mit ehemaliger, oder jetzt noch bestehender Malariadurchseuchung. In früheren Zeiten war die Malaria in Deutschland endemisch, ja sie soll sogar bis nach Lappland beobachtet worden sein. Da die weiblichen Heterozygoten bei einem G-6-PD-Mangel eine erhöhte Resistenz gegenüber Malariabefall aufzeigen, liegt der Selektionsdruck zu Gunsten einer hohen Prävalenz des Mangels. Diesen Aspekten zum Trotz können G-6-PD-defiziente Personen mit voller Ausprägung des Enzymmangels sehr wohl ernsthaft an Malaria erkranken.
3. Klinische Aspekte
Wie schwer die Hämolyse sich entwickelt ist medikament- und dosisabhängig. Das letztere gilt auch für Saubohnen und vereinzelte chemische Substanzen, die ebenfalls als Noxen wirksam werden können. Das Spektrum reicht von leichteren hämolytischen Schüben (die z.T. nicht entdeckt werden, weil die Kinder sich schnell erholen) bis hin zu transfusionsbedürftigen hämolytischen Krisen, die mehrfach in unserer Klinik beobachtet wurden.
Nach einer Noxe treten die ersten klinischen Erscheinungen nach 1-3 Tagen auf. Blässe und Abgeschlagenheit manchmal in Kombination mit Abdominal- und/oder Rückenschmerzen sind die dominierenden Symptome. In der Regel treten keine Leber oder Milzschwellung auf, welches als differentialdiagnostischer Hinweise gelten kann. Für den praktischen Arzt ist der Hämoglobinwert von größter Bedeutung für die weitere Entscheidung, ob ambulant oder stationär vorgegangen wird, wobei ein Hb-Grenzwert von 7.5 g/dl als richtungsweisend gilt. Die Retikulozyten sind in der Regel massiv vermehrt. Eine Erhöhung der Laktat-Dehydrogenase, sowie ein herabgesetztes Haptoglobin, sind als Hämolyseindikatoren typisch. Im Blutbild können Heinz-Innenkörper der Erythrozyten nachgewiesen werden. Je nach Schweregrad der Hämolyse entwickelt sich ein Ikterus, wobei sich der Urin entsprechend verfärbt; eine Hämoglobinurie ist ebenfalls möglich, eventuell mit herabgesetzter Nierenfunktion als Folge. In den schwersten Fällen ist mit einem letalen Ausgang zu rechnen.
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Risiko "Dicke Bohnen"
Bei Verzehr kann eine
Hämolyse mit Todesfolge
eintreten.
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4. Genetische Aspekte
Einige G-6-PD-Varianten führen zu dem schweren Krankheitsbild der chronischen nichtsphärozytären hämolytischen Anämie. Eine klinisch gutartige Variante ist G-6-PD A-, die in der schwarzen Bevölkerung Afrikas häufig auftritt und zu hämolytischen Episoden nach Gabe des Antimalariamittels Primaquine führte. Die klinischen Erscheinungen sind bei der im Mittelmeergebiet (und Deutschland) häufig vorkommenden Variante G-6-PDMediterranean erheblich schwerer, vor allem auch nach Gabe von Antimalariamitteln. Bei der letzteren Variante kommt es nach Einnahme von Bohnen (Fava-Bohnen = Saubohnen) ebenfalls oft zu einer hämolytischen Krise (Favismus). Bei den verschiedenen Varianten sind unterschiedliche Restaktivitäten von G-6-PD vorhanden. Die mittlere Aktivität bei männlichen Hemizygoten mit voller Ausprägung des Mangels liegt in unserem Labor bei 0,42 und bei weiblichen Heterozygoten bei 2,10 U/gHb. Der in Familienuntersuchungen erstellte Referenzbereich für männliche Probanden beträgt 2,70 - 6,62 und für das weibliche Geschlecht 3,25 - 7,87 U/gHb.
5. Diagnostik
Bei dem X-chromosomalen Erbgang werden die relativ häufigen männlichen Hemizygoten und seltenen weiblichen Homozygoten mit voller Ausprägung des G-6-PD-Mangels, von den häufig anzutreffenden weiblichen Heterozygoten mit partiellem Enzymmangel (Genträger) unterschieden. Beim letzteren Phänotyp sind die klinischen Erscheinungen selten und, mit wenigen Ausnahmen, von mildem Verlauf. Eine Differentialdiagnose bei bestehender Anämie kommt somit in erster Linie beim männlichen Geschlecht in Frage. Diese Zielgruppe wird für das im Ausland durchgeführte flächendeckende Neugeborenenscreening zugrundegelegt. Unterschiedliche Verfahren werden für die Screening-Untersuchung eingesetzt (Fluorometrie, Fluoreszenz-Spot-Test, UV-Fotometrie). Herkömmliche Guthrie-Karten können hierfür angewandt werden. Für die Diagnosesicherung ist eine empfindliche quantitative UV-Methode im Vollblut erforderlich. Da auch Varianten mit Restaktivität Hämolyse verursachen können, ist durch die alleinige Aktivitätsbestimmung eine prognostische Aussage unsicher.
Für diese Fragestellung müssen zusätzliche Untersuchungen herangezogen werden. Eine Typisierung der genetischen Varianten hat sich aufgrund der hohen Kosten, sowie aufgrund des herkömmlichen, aufwendigen biochemischen Verfahrens nicht bewährt. Mit dem direkten Nachweis des Gen-Defektes (PCR- Methode) ist hier eine neue Möglichkeit eröffnet, die theoretisch für die Diagnostik zur Anwendung kommen kann. Inwiefern dies sinnvoll und praktikabel ist, muss zuerst geprüft werden.
6. Weitere praktische Hinweise für die Diagnostik
Für die quantitative Untersuchung ist 0,2 ml Vollblut als theoretisches Minimalvolumen ausreichend. Empfehlenswert ist eine Kapillarblutentnahme in ein EDTA- Microtainer (KABE Nr. 077001) mit einer Aufnahmemenge von 0,4 - 0,6 ml (bis zur 2.-3. Markierung). Bei der Anwendung eines herkömmlichen EDTA-Röhrchens von 4-5 ml kann gelegentlch das Blut (bei einer geringen Blutmenge) durch die EDTA zu stark angesäuert werden und deshalb vorzeitig hämolysieren. Die letztgenannten Röhrchen müssen deshalb mit mindestens 2 ml Blut gefüllt werden. Der Versand sollte möglichst innerhalb 24 Std. abgeschlossen sein, d.h. u.U. als Eilboten, jedoch nicht am Wochenende. Für eine Screening-Untersuchung (Guthrie-Karte) kann die Probe als Brief verschickt werden. An heißen Sommertagen empfiehlt es sich die Proben bis zum Versand im Kühlschrank aufzubewahren.
7. Therapeutische Aspekte
Die Karezprophylaxe auf Grundlage einer aktuellen Medikamentenliste kann ohne wesentliche Einschränkungen eingehalten werden. Dies gilt auch für andere hämolyseinduzierende Substanzen und das als einzige in Frage kommende Nahrungsmittel, Saubohnen. Bei leichteren hämolytischen Schüben erholen sich in der Regel die Kinder ohne Behandlung schnell. Wenn der Schwellenwert von 7,5 g/dl Hämoglobin unterschritten wird, liegt eine hämolytische Krise vor, die stationär versorgt werden muss.
Bei hohem Fieber ist erhöhte Aufmerksamkeit geboten, da sich auch hier in vereinzelten Fällen (ohne erkennbaren Noxen) ein hämolytischer Schub entwickeln kann. Dies ist allerdings keine Gegenanzeige für die Impfungen, eine Frage, die häufig gestellt wird. Wenn andere Ursachen für einen verlängerten Neugeborenenikterus nicht in Frage kommen, ist ein G-6-PD-Mangel naheliegend und es ist dann entsprechend vorsichtig mit Medikamenten zu verfahren. Eine Narkose kann mit den bisher verfügbaren Arzneimitteln ohne Bedenken durchgeführt werden. Bei der Malariaprophylaxe ist Vorsicht geboten; auf alternative Mittel (die z.T. weniger wirksam sind) muss u.U. ausgewichen werden.
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